Сергей Мартинсон родился 6 февраля 1899 года в Петербурге.

В 1923 году Сергей Мартинсон окончил Институт сценических искусств в Петрограде.

Выступал в эстрадных театрах Петрограда — в театре «Вольная комедия», «Свободном театре». Работу в кино начал в мастерских ФЭКС. Играл в театрах: Революции (1924—41), им. Мейерхольда (1925—26, 1929—33, 1937—38), в Мюзик-холле (1933—36). С 1945 года — в Театре-студии киноактёра. Снимался у кинорежиссёров Всеволода Пудовкина, Якова Протазанова, Сергея Юткевича, Бориса Барнета, Григория Рошаля.

Сергей Мартинсон также работал много и в мультипликации, виртуозно озвучивая мультфильмы.

Выдающийся комедийный актёр, эксцентрик, мастер пантомимы, буффонады и гротеска. Один из самых популярных мастеров кино и театра. Сам себя комиком не считал, в то время как за рубежом искусство Мартинсона сравнивали с искусством Чаплина.

Умер 2 сентября 1984 года.

Зятья — альтист Рудольф Борисович Баршай и режиссёр Генрих Саулович Габай. Внук — физик Вальтер (Владимир Рудольфович) Баршай (род. 1955).